Генетические мутации — это изменения последовательности ДНК или структуры генетического материала, которые могут возникать как случайные ошибки при копировании ДНК, под воздействием внешних факторов либо наследоваться от родителей. Они могут затрагивать один нуклеотид, отдельный участок гена, крупный фрагмент хромосомы или даже изменять число хромосом.

Изучать генетические мутации важно потому, что они помогают понять, почему у человека возникает определённое заболевание, как оно наследуется и можно ли заранее оценить генетические риски.

Поэтому задача современной генетики — не просто найти «мутацию», а понять что именно изменилось, насколько это клинически значимо и какие практические решения можно принять на основании полученной информации. В нашей статье мы поговорим о видах генетических мутаций, факторах, которые влияют на их появление, и какие исследования могут быть проведены и какая их медицинская значимость.

Виды генетических мутаций

В современной медицине термин «мутация» применяют в двух основных значениях: в широком смысле мутация относится ко всему генетическому материалу, а в узком – к изменениям в самих генах.

Генетические мутации можно классифицировать сразу по нескольким признакам:

по причине возникновения — спонтанные и индуцированные;
по типу клеток — соматические и гаметические;
по биологическому значению — патогенные, нейтральные, благоприятные;
по масштабу изменений — генные, хромосомные и геномные.

Но для генетической диагностики особенно важна классификация по масштабу изменения. В этом случае выделяют генные, хромосомные и геномные изменения. Именно эти три уровня позволяют понять, насколько крупный участок генетического материала затронут.

Генные мутации

Генные мутации — это изменения структуры или последовательности ДНК в пределах отдельного гена.

Они могут быть небольшими и затрагивать один нуклеотид или несколько нуклеотидов. Основные варианты:

замена (субституция) — один нуклеотид заменяется другим;
делеция — из последовательности ДНК выпадает участок;
инсерция — в последовательность добавляется участок;
дупликация небольшого участка — фрагмент последовательности копируется повторно.

Именно генные мутации являются объектом секвенирования отдельных генов, панелей генов и экзомного секвенирования.

Хромосомные мутации

Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосомы. В отличие от генной мутации, которая может затрагивать несколько нуклеотидов внутри одного гена, здесь изменения происходят на значительно большем участке ДНК.

Основные виды:

делеция — потеря участка хромосомы;
дупликация — появление дополнительной копии участка хромосомы;
инверсия — участок хромосомы разворачивается и встраивается обратно в обратной ориентации;
транслокация — участок одной хромосомы переносится на другую хромосому.

Поскольку крупный участок хромосомы может содержать множество генов, такие изменения способны одновременно затрагивать несколько генов и нарушать количество или структуру генетического материала.

Для их выявления применяются кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ (CMA/array-CGH/SNP-array) и другие методы, способные обнаруживать структурные перестройки и изменения числа копий участков ДНК.

Геномные мутации

Геномные мутации затрагивают число хромосом во всём геноме, а не последовательность отдельного гена или структуру конкретного участка хромосомы.

У человека в норме 46 хромосом — 23 пары. При геномной мутации их количество изменяется.

Основные варианты:

моносомия — одна хромосома из пары отсутствует;
трисомия — появляется дополнительная, третья копия хромосомы;
полиплоидия — изменяется количество целых наборов хромосом.

Например, трисомия 21 — наличие трёх копий 21-й хромосомы вместо двух. Она связана с синдромом Дауна. Трисомии 13 и 18 также относятся к геномным изменениям.

Полиплоидия — более масштабное изменение. Например, при триплоидии клетка содержит три полных набора хромосом вместо двух.

Зачем сдают анализы на генные мутации

Анализы на генные мутации сдают тогда, когда нужно понять, есть ли изменения в конкретных генах, которые могут быть связаны с заболеванием, наследственным риском или особенностями репродуктивного здоровья. Это одна из самых распространённых задач современной молекулярно-генетической диагностики.

Основные сферы, где молекулярно генетические исследования имеют практическое значение:

1. Диагностика наследственных заболеваний

Если у человека есть симптомы, которые могут быть связаны с наследственным заболеванием, исследование генов помогает установить или уточнить генетическую причину.

Это особенно важно при заболеваниях, которые могут затрагивать:

нервную систему;
сердечно-сосудистую систему;
обмен веществ;
иммунную систему;
соединительную ткань;
органы зрения и слуха;
эндокринную систему.

В зависимости от клинической ситуации исследуют один конкретный ген, панель генов (клинический экзом) или полное секвенирование экзома.

2. Онкология

Исследование мутаций имеет большое значение при наследственных и некоторых приобретённых формах рака.

Например, патогенные варианты в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с повышенным риском ряда опухолей. Их выявление может иметь значение не только для самого пациента, но и для его кровных родственников.

При уже установленном онкологическом заболевании дополнительно могут исследоваться соматические мутации в клетках опухоли. Они помогают охарактеризовать опухоль и в определённых случаях выбрать подходящую таргетную терапию.

3. Репродуктивная генетика

Генные исследования используются при планировании беременности. Один из наиболее распространённых вариантов — скрининг на носительство патогенных вариантов.

Человек может быть здоровым носителем варианта, связанного с аутосомно-рецессивным заболеванием. Если оба партнёра являются носителями патогенных вариантов в одном и том же гене, для беременности возникает повышенный риск рождения ребёнка с соответствующим заболеванием.

Поэтому такие исследования имеют значение при подготовке к беременности, особенно если в семье уже были случаи наследственных заболеваний.

Во время беременности применяется неинвазивный пренатальный тест (НИПТ). Он проводится по образцу крови беременной женщины и анализирует внеклеточную ДНК, циркулирующую в её крови, значительная часть которой имеет плацентарное происхождение. НИПТ позволяет оценить риск прежде всего наиболее распространённых хромосомных нарушений, например трисомий 21, 18 и 13. Расширенные варианты теста в зависимости от используемой технологии могут дополнительно оценивать половые хромосомы и другие хромосомные изменения.

4. Диагностика редких и наследственных заболеваний у детей

Если у ребёнка имеются врождённые аномалии, задержка развития, необычное сочетание симптомов или заболевание не удаётся диагностировать стандартными методами, может проводиться расширенное генетическое исследование.

В таких случаях анализируют сразу множество генов. Это позволяет искать не одну заранее известную мутацию, а различные варианты, потенциально объясняющие клиническую картину.

К чему приводят генетические мутации и можно ли их лечить

Генетические мутации — это изменения в генетическом материале клетки. Их последствия могут существенно различаться: одни варианты ДНК никак не влияют на здоровье человека, другие повышают риск определенных заболеваний, а некоторые непосредственно становятся причиной наследственной патологии.

Поэтому утверждение «мутация — это болезнь» некорректно. Для оценки генетического изменения необходимо учитывать, в каком гене или участке хромосомы оно находится, каким образом изменяет работу клетки, является ли оно наследственным или возникло впервые, а также насколько доказана его связь с конкретным заболеванием.

Какие последствия могут иметь генетические мутации

В зависимости от характера генетического изменения возможны несколько вариантов.

Повышение риска заболевания.

Некоторые варианты не вызывают заболевание непосредственно, но увеличивают вероятность его развития. Например, определенные патогенные варианты в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с повышенным риском некоторых видов рака. При этом наличие такого варианта не означает, что онкологическое заболевание обязательно возникнет. Генетический результат позволяет оценить риск и определить необходимость более внимательного профилактического наблюдения.

Наследственные заболевания.

Если изменение нарушает функцию критически важного гена, оно может стать причиной наследственного заболевания. Например, патогенные варианты в гене CFTR могут приводить к муковисцидозу, а изменения в генах, участвующих в синтезе факторов свертывания крови, — к наследственным коагулопатиям.

Нарушения развития эмбриона.

Изменения числа или структуры хромосом могут влиять на формирование организма еще до рождения. К геномным нарушениям относятся, например, трисомии — наличие трех копий определенной хромосомы вместо двух. Наиболее известный пример — трисомия 21, связанная с синдромом Дауна.

При этом хромосомные нарушения далеко не всегда являются результатом наследования от родителей. Многие из них возникают случайно при образовании половых клеток или на ранних этапах развития эмбриона.

Соматические изменения и опухолевый процесс.

Мутации могут возникать не в половых клетках, а непосредственно в клетках организма уже в течение жизни. Такие изменения называют соматическими. Они не передаются детям, но могут иметь большое значение при развитии опухолей. Поэтому в онкологии исследуют не только наследственные, но и соматические генетические изменения опухолевых клеток.

Можно ли вылечить генетическую мутацию?

В большинстве случаев современная медицина не может просто удалить или исправить наследственную мутацию во всех клетках организма. Однако это не означает, что генетическое заболевание невозможно лечить.

В современной медицине применяются различные подходы, направленные либо на устранение последствий генетического дефекта, либо на компенсацию нарушенной функции.

Заместительная терапия.

Если из-за генетического изменения организм не производит необходимый белок, фермент или другой биологически активный компонент, его можно восполнять извне. Такой принцип используется при лечении ряда наследственных заболеваний.

Диетотерапия и метаболическая терапия.

При некоторых генетических заболеваниях нарушается обмен определенных веществ. В таких случаях специальная диета, ограничение отдельных компонентов питания или лекарственные препараты могут существенно уменьшить проявления болезни и предотвратить осложнения.

Таргетная терапия.

Если известно конкретное молекулярное нарушение, вызванное генетическим изменением, лечение может быть направлено непосредственно на соответствующий биологический механизм. Особенно большое значение такой подход имеет в современной онкологии, где определенные мутации помогают подобрать наиболее подходящую терапию.

Генная терапия.

При некоторых заболеваниях используются технологии, позволяющие доставить в клетки функциональную копию гена или изменить работу генетического материала. Генная терапия уже применяется для отдельных редких и наследственных заболеваний, однако ее возможности пока ограничены конкретными показаниями.

Редактирование генома.

Современные технологии, включая системы редактирования генома на основе CRISPR, позволяют целенаправленно воздействовать на определенные участки ДНК. Это перспективное направление, которое уже получает клиническое применение при некоторых заболеваниях, но пока не является универсальным способом лечения генетических нарушений.

Симптоматическое лечение и профилактика осложнений.

Даже если непосредственно воздействовать на генетический дефект невозможно, лечение может быть направлено на контроль симптомов, сохранение функции органов и предупреждение осложнений. Для многих наследственных заболеваний именно такой комплексный подход позволяет значительно улучшить качество и продолжительность жизни пациента.

Почему недостаточно просто обнаружить мутацию

После генетического исследования вариант оценивают с точки зрения его клинической значимости. В зависимости от имеющихся научных данных он может классифицироваться как:

доброкачественный;
вероятно доброкачественный;
вариант неопределенного значения (VUS);
вероятно патогенный;
патогенный.

Именно патогенные и некоторые вероятно патогенные варианты могут иметь доказанное клиническое значение. Вариант неопределенного значения, напротив, нельзя автоматически считать причиной заболевания и использовать как единственное основание для медицинских решений.

Поэтому интерпретация генетического результата должна учитывать не только название найденного варианта, но и клиническую картину пациента, семейный анамнез, тип наследования, результаты других исследований и актуальные научные данные.

Источники:

1. Литвицкий Петр Францевич "Наследственность, изменчивость и патология" / Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
2. Посненкова О. М., Железинская Н. В., Саратцев А.В., Лосев О. Э. Значение генетических мутаций в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012